C’est le plus à l’aise
On aurait « la plus à l’aise » si on comparait des personnes : C’est la personne la plus à l’aise à l’oral »

Lorsque le plus, le mieux ou le moins détermine un verbe ou un adverbe, l’article est invariable.
Ce qui est le cas ici. « Le plus » détermine la locution adverbiale « à l’aise ».

Quand le plus, le mieux ou le moins détermine un adjectif ou un participe employé adjectivement et que l’on compare différents êtres ou objets entre eux, l’article le s’accorde en genre et en nombre avec le nom auquel il se rapporte. C’est notamment le cas lorsqu’on peut ajouter de tous ou de toutes après l’adjectif ou le participe.
– De tous les participants et participantes, c’est cette chanteuse qui était la mieux préparée.
– Notre ancienne méthode de travail s’est révélée la moins efficace.
– Ce cadeau, c’était la plus belle des récompenses.

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Un dernier cas avec l’invariabilité de « le plus » mais qui est très peu respectée même chez les grands auteurs :
Toutefois, lorsque le plus, le mieux ou le moins détermine un adjectif ou un participe et que l’on compare différents états, différents degrés d’un même objet ou d’un même être (à divers moments, par exemple), l’article est invariable.

– Voici les réalisations dont je suis le plus fière.
– C’est l’année dernière que cette pièce était le mieux décorée pour Noël.
– C’est après la semaine d’examens que Brigitte fut le moins tendue.

Extraits de La Banque de dépannage linguistique